스탠퍼드 대학의 과학자들이 이끄는 국제팀이 수십 년 된 생물학적 미스터리에 대한 가능한 설명을 발견했습니다. 왜 남성보다 여성이 루푸스나 류머티즘 관절염과 같은 자가면역 질환으로 고통받는지 훨씬 더 많은 것입니다.
비영리 자가면역협회(Autoimmune Association)에 따르면 여성은 자가면역질환을 앓고 있는 사람들의 약 80%를 차지합니다. 자가면역질환은 총 5천만 명의 미국인에게 부담을 주는 100개 이상의 질병입니다. 간단히 말해서 이러한 질병은 신체의 면역 체계를 조작하여 건강한 조직을 공격합니다.
목요일 Cell 저널에 발표된 논문에서 연구자들은 "exist"라는 단어처럼 발음되고 여성에서만 발견되는 Xist라는 분자가 이러한 질병의 주요 원인이라는 새로운 증거를 제시했습니다.
이 분자에 대한 더 나은 이해는 자가면역 질환을 더 빨리 발견하는 새로운 테스트로 이어질 수 있으며, 장기적으로는 새롭고 더 효과적인 치료법으로 이어질 수 있다고 연구진은 말했습니다.
과학자들은 자가면역 환자 5명 중 4명이 여성인 주요 단서를 발견했습니다
여성은 일반적으로 두 개의 X 염색체를 가지고 있는 반면 남성은 일반적으로 X와 Y를 가지고 있습니다. 염색체는 단백질을 만드는 지침을 전달하는 유전 물질의 촘촘한 묶음입니다. Xist는 여성의 X 염색체 중 하나를 비활성화하여 단백질의 비참한 과잉 생산을 방지함으로써 중요한 역할을 합니다.
그러나 연구팀은 이 과정에서 Xist가 많은 자가면역 질환과 관련된 이상한 분자 복합체도 생성한다는 사실을 발견했습니다.
과학자들은 대부분의 연구를 생쥐에서 수행했지만 인간 환자와 관련된 흥미로운 발견을 했습니다. Xist 복합체(DNA 및 단백질과 얽힌 긴 RNA 가닥)는 자가면역 질환의 특징인 인간의 화학적 반응을 유발합니다.
Xist 분자의 역할에 대한 발견은 남성이 이러한 질병에 어떻게 걸리는지, 제1형 당뇨병과 같은 몇 가지 자가면역 질환이 남성에게 더 많이 발생하는 이유를 설명하지 못합니다.
댈러스에 있는 UT 사우스웨스턴 메디컬 센터의 류마티스 질환 담당 책임자인 데이비드 카프(David Karp)는 “루푸스 환자의 10분의 1이 남성이기 때문에 더 많은 환자가 있을 것이 분명하다”라고 말했습니다. "그래서 이것이 유일한 답은 아니지만 매우 흥미로운 퍼즐 조각입니다."
자가면역질환은 오랫동안 치료가 어려운 것으로 판명되었습니다. 치료 방법은 제한적이며, 대부분의 질병은 만성적이어서 평생 관리가 필요합니다. 대부분은 치료법이 없기 때문에 수백만 명의 미국인은 과학이 결국 이러한 질병에 대해 더 나은 설명을 제공할 수 있기를 바라고 있습니다.
스테파니 벅스호베덴(Stephanie Buxhoeveden)은 25세 때 왼쪽 눈의 시력 문제를 경험하기 시작했고 간호 업무에 중요한 도구인 주사기를 왼손으로 잡을 수 없다는 사실을 알게 되었습니다. 그 이유는 면역 체계가 뇌, 척수 및 시신경의 보호 덮개를 공격하는 자가면역 질환인 다발성 경화증 때문입니다.
버지니아 주민은 “치료법이 없다는 걸 알았기 때문에 압도당하고 겁이 났다”고 말했다. “내가 구상하고 계획하고 열심히 노력한 모든 것이 갑자기 완전히 공중에 떠서 더 이상 보장되지 않습니다.”
이전 이론에서는 이러한 질병의 성별 불균형이 주요 여성 호르몬인 에스트로겐, 프로게스테론이나 단순히 두 번째 X 염색체의 존재로 인해 발생할 수 있다고 제안했습니다.
두 개의 X 염색체와 하나의 Y 염색체를 가진 남성에게서 흥미로운 단서가 발견되었는데, 이는 클라인펠터 증후군이라고 불리는 희귀 질환입니다. 이 남성들은 자가면역 질환에 걸릴 위험이 훨씬 더 높으며, 이는 X 염색체의 수가 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.
Cell 논문의 수석 저자이자 스탠포드 피부과 및 유전학 교수인 Howard Y. Chang은 Xist에 직접 결합하거나 Xist에 직접 결합하는 다른 단백질에 결합하는 100개 이상의 단백질을 확인하면서 이 발견으로 이어진 아이디어에 대해 생각하기 시작했다고 말했습니다. Xist에 바인딩합니다. 이러한 협력 단백질을 살펴보면서 그는 많은 단백질이 자가면역 질환과 연관되어 있음을 발견했습니다.
Chang과 그의 팀은 분자를 만든 수컷이 자가면역 질환의 발병률도 더 높은지 여부를 테스트하기 위해 Xist를 생산하는 수컷 쥐를 조작했습니다.
Xist 자체로는 자가면역 질환을 유발하기에 충분하지 않기 때문에 과학자들은 환경적 유발 요인을 사용하여 이들 쥐에서 루푸스 유사 질환을 유발했습니다. 그들은 수컷 쥐가 일반 암컷 쥐와 가까운 수준, 그리고 일반 수컷 쥐보다 훨씬 높은 수준으로 Xist를 생산한다는 것을 관찰했습니다.
인간의 경우 바이러스나 박테리아 감염과 같은 유전적 요인과 환경적 요인도 자가면역 질환을 유발하는 데 도움이 될 수 있습니다.
과학자들은 근육 약화와 피부 발진을 유발하는 희귀 자가면역 질환인 피부근염을 앓고 있는 인간 환자로부터 혈청을 얻었습니다. 혈청은 질병과 싸우는 항체가 들어 있는 혈액의 일부입니다. 그들은 이 환자들에게서 Xist 복합체가 자가 항체라고 불리는 것을 생성한다는 것을 발견했습니다. 항체처럼 침입자로부터 신체를 방어하는 대신 자가항체는 신체의 특징을 표적으로 삼습니다.
두 번째 X 염색체의 비활성화는 "반드시 제거하거나 너무 많이 손보고 싶지 않은" 중요한 과정으로 남아 있다고 UT Southwestern의 Karp는 말했습니다.
"그러나 이번 연구는 다른 방향으로 나아가 두 번째 X 염색체를 끄는 데 필요한 메커니즘, 즉 그 메커니즘 자체가 자가면역 생성에 책임이 있을 수 있다고 말합니다."라고 Karp는 말했습니다.
연구자들이 이를 이용해 새로운 진단 도구를 개발할 수 있다면 이러한 질병의 메커니즘을 더 잘 이해하는 것이 중요할 것이라고 그는 덧붙였습니다. “우리는 1940년대, 50년대, 60년대에 개발된 실험실 테스트를 여전히 사용하고 있습니다. 그리고 그들은 가장 강력한 자가면역 반응을 발견했습니다.”
새로운 치료법을 향한 먼 길
Brigham and Women’s Hospital의 부의사이자 면역종양학 및 자가면역 담당 이사인 Jeffrey A. Sparks는 현재 이용 가능한 치료 옵션이 이 새로 발견된 메커니즘에 어떻게 적용될 수 있는지 보는 것이 흥미로울 것이라고 말했습니다.
이번 연구에 참여하지 않은 스파크스는 "여기에는 한계가 없다"라며 "기본 메커니즘을 이해하면 치료법 개발, 조기 발견 및 예방에 대해 생각할 수 있다고 생각한다"라고 말했다.
그러나 워싱턴 대학 선천 면역 및 면역 질환 센터의 면역학 겸임 교수이자 부소장인 키스 B. 엘콘(Keith B. Elkon)에 따르면 치료 분야의 주요 발전은 아마도 몇 년이 걸릴 것이라고 합니다.
그럼에도 불구하고 그는 지난 20년 동안의 과학적 혁신으로 자가면역 질환을 앓고 있는 많은 사람들의 수명이 연장되었다고 말했습니다.
“1950년에는 루푸스 진단을 받았다면 암 진단을 받은 것만큼이나 나빴을 것입니다.”라고 Elkon은 말했습니다. “그러나 지난 15, 20년 동안 질병을 이해하는 데 눈부신 발전이 있었습니다. 이제 관리가 가능한 단계에 이르렀습니다.”
현재 36세인 Buxhoeveden은 박사 학위를 갖고 있습니다. 간호학과 지원자는 MS를 관리하기 위해 면역억제제를 사용하고 있습니다. 그녀는 "우리가 이를 유발하는 것이 무엇인지 더 잘 이해하기 위해 이 연구와 같은 진전을 이루었다"는 사실에 격려를 받았다고 말했습니다.